Pfizer-mRNA-bijsluiter cardiaal in gebreke

In de maatschappij is er veel onrust omtrent een niet aflatende berichtenstroom van “out of hospital cardiac arrests”. In gewoon Nederlands: mensen die zomaar dood neervallen omdat het hart ermee ophoudt. Zijn er meldingen die hiermee correleren en zijn deze terug te vinden bij de databanken als het LAREB  en waarom horen we niets van deze alarmerende signalen?

Myocarditis en pericarditis

Zoals in hun doelstellingen beschreven neemt het CBG [Centrum Beoordeling Geneesmiddelen, red.] signalen uit de maatschappij, en met name die van het LAREB mogelijk op in de bijsluiter. Het heeft enige tijd geduurd, maar uiteindelijk zijn de bijwerkingen myocarditis en pericarditis in de bijsluiterteksten opgenomen. In de 634 pagina’s tellende bijsluiter (SmPC) van Pfizer mRNA vaccin vinden we Myocarditis in de overzichtstabel van bijwerkingen weergegeven met de frequentie “ zeer zelden”  (< 1:10.000).

In de documentatie van het LAREB lezen we:

Deze beschrijving is een wel heel beknopte samenvatting van mogelijk levensbedreigende cardiale klachten, en doet geen recht aan het in beeld brengen van de verschillende fenomenen die mogelijk ten grondslag liggen aan de “cardiac arrest”.

Deze beschrijving is een wel heel beknopte samenvatting van de levensbedreigende cardiale klachten, en doet geen recht aan het in beeld brengen van de verschillende fenomenen die mogelijk ten grondslag liggen aan de “cardiac arrest”.

We zien dat dit onmiddellijk gevolgen heeft voor de manier waarop meldingen over het hart elders worden weergegeven: in de andere informatiebronnen waarnaar verwezen wordt, worden enkel de ontsteking van de hartspier (myocarditis) of ontsteking van het hartzakje (pericarditis) genoemd, en worden de ritmestoornissen en doorbloedingsstoornissen van de hartspier weggelaten. Bijvoorbeeld in het Farmacotherapeutisch Kompas zien we het volgende als staartje van de opsomming van bijwerkingen.

Eudravigilance, LAREB en het CBG: de registratie van cardiale problemen

System Organ Class: “ieder voordeel heb zijn nadeel”

Het is natuurlijk totaal onoverzichtelijk als meldingen alleen maar worden geregistreerd met bijvoorbeeld enkel de datum waarop ze zijn binnengekomen. Het weergeven in de System Organ Classification( SOC, zie figuur 4) maakt de onderlinge verhouding van soorten bijwerkingen inzichtelijker en geneesmiddelen met elkaar vergelijkbaar.

Het SOC-systeem heeft echter, zoals iedere indeling, ook een sturend effect, en wie specifieke bijwerkingen zoekt zal zich ook moeten verdiepen in de gekozen systematiek.
Wie de melding ”Overlijden als gevolg van het gebruik van een geneesmiddel of na een vaccinatie” wil terugvinden, zal die moeten zoeken in de wel heel algemene categorie “General disorders and administration site condition”. Deze categorie (bij het LAREB genaamd “toedieningsplaats en lichaam algemeen”) bevat steevast het grootste aantal meldingen (zie figuur 4). Ergens verscholen tussen allerlei onbeduidende klachten vinden we zorgwekkende meldingen.
Hartdood: 7
Pijn in de borstkas: 2.197
Plotselinge hartdood: 17

Het werpt natuurlijk vragen op waarom we dit alleen terug kunnen vinden in een wel heel algemene en ook nog eens de grootste categorie. Is er dan geen “hart”-categorie?  Zeker wel!

Data, Data, Data, niet alleen in Nederland

Zoals in de Geneesmiddelenwet is omschreven beperken we ons niet tot de gegevens uit Nederland (LAREB), maar moeten we over de landsgrenzen heenkijken ten einde een goed beeld te krijgen van de bijwerkingen van geneesmiddelen en vaccinaties.
We halen ook data uit de Europese meldingen databank, EudraVigilance. Net zoals bij het LAREB komen we daar het probleem tegen: hoe vind ik de cardiale bijwerkingen onder de miljoenen meldingen?
Hierbij is het werk van Wouter Aukema van grote waarde. Hij schreef software om bijwerkingen zoals die zijn weergeven via het System Organ Class (MEDRA.org), (dezelfde indeling die ook in het LAREB gebruikt wordt), te extraheren en te bundelen, o.a. via de SMQ-handleiding.
Via een ICT-bewerking is zichtbaar gemaakt dat er naast de myocarditis en de pericarditis, die inmiddels opgenomen zijn in de bijsluiter als zeer zeldzaam voorkomende bijwerkingen, er een veel groter aantal meldingen zijn van klachten van het hart.
Zie voor een opsomming tabel 1. ¹ 
In figuur 5 wordt deze tabel grafisch weergegeven voor wat betreft Comirnaty.
Aan het hoofd 1 (myocarditis en pericarditis) zijn twee type aandoeningen toegevoegd: de ritmestoornissen (hoofd 2) en de doorbloedingsstoornissen/hartspierfunctie-afwijkingen (hoofd 3).

Cirkels geven de verhouding weer waarin meldingen gedaan zijn.
Meldingen kunnen elkaar overlappen.
Alleen in de grootste cirkel staan diagnoses ingevuld. Toegevoegd in tekst zijn
de diagnoses van de grotere cirkels met betrekking tot ritmestoornissen en
afwijkingen aan het hart die in verband kunnen worden gebracht met verregaande
verslechtering van de conditie van het hart (doorbloeding/spierfunctie).
NB bovengenoemde meldingen zijn van patiënten maar meer nog van professionals,
die immers een meldingsplicht hebben.

In het schema van figuur 5 staat ook “cardiac arrest”. Dat komt dan weer overeen met de vele berichten in de pers van mensen die zomaar neervallen tijdens een sportwedstrijd. Bij nader bestuderen van het bolletjesdiagram figuur 5 zien we dat er een veelvoud van afwijkingen is die mogelijk bijdraagt aan de “hartstilstand”.
Deze meldingen samen zijn een veelvoud van de meldingen “myocarditis en pericarditis”.
In Tabel 2 (Vermeld en niet vermeld: Tabel cardiaal, Comirnaty, EudraVigilance) 2² is weergegeven wat nu die verhouding is tussen cardiale klachten die wel in de bijsluiter zijn opgenomen (myocarditis en pericarditis) en de 2 andere groepen, die mogelijk verantwoordelijk zijn voor hartdood: de ritmestoornissen en de doorbloedingsstoornissen/hartspierfunctie-stoornissen, die niet in de bijsluitertekst opgenomen zijn.
De rubrieken die samenhangen met myocarditis en pericarditis zijn samen goed voor 21.175 meldingen.  De ritmestoornissen weggeschreven onder een cardiologische term zijn goed voor nagenoeg een even groot aantal meldingen, 19.317. Tel je daar de subjectieve klacht ‘palpitaties’ (hartkloppingen) bij op, kom je op bijna 35.000 meldingen. Daar komen dan nog 12.000 meldingen bij die in verband kunnen worden gebracht met doorbloedingsstoornissen van de hartspier, van ‘angina pectoris’ tot ‘hartinfarct’, en hartspierfunctiestoornissen, van ‘acute decompensatie’ tot ‘cardiomyopathie’.
Samengevat, myocarditis en pericarditis opgenomen als bijwerking in de bijsluiter geven in EudraVigilance slechts 1/3 weer van de mogelijke oorzaken van cardiac arrest, wanneer we puur naar het aantal meldingen kijken.

LAREB

Wanneer we de LAREB-pagina over Pfizer COVID-19-vaccins openen (dd. 1 juni 2024) vinden we:
Aantal meldingen:          182.561
Ernstig:                              4.898
(Let op de toelichting van het LAREB zelf: “Het aantal meldingen zegt niets over hoe vaak een bijwerking optreedt”).

In dit totaal neemt de rubriek ‘Hart’ maar een bescheiden plaats in: 6.250 t.o.v. bijvoorbeeld de hardloper ‘Spieren, gewrichten en bindweefsel’ (121.962). Opvallend is ook de ondergeschikte verhouding tot de menstruatieklachten.

Hinderlijk maar niet dodelijk: een uitstapje naar de menstruatieklachten
Laten we even stilstaan bij de laatste: Hevige menstruatie.
Deze buitengewoon ongemakkelijke bijwerking heeft veel aandacht gekregen in de pers, en is ook door het LAREB geëvalueerd. Het valt op dat bij het LAREB hier juist een omgekeerd patroon van voorkomt ten opzichte van Europese meldingen. De meldingen over het Voortplantingsstelsel en borsten 41.532 (waarvan ruim 10.000 gaan over vaker en overvloedig bloedverlies) is veel hoger dan dat van het hart 6.253. Daarop afgaand zouden in de bijsluiter menstruatieklachten hoger moeten staan in de hiërarchie van gemelde verschijnselen.
(Let op de toelichting van het LAREB zelf: “Het aantal meldingen zegt niets over hoe vaak een bijwerking optreedt”).
Toch zien we deze klacht lager in de opsomming dan myocarditis en pericarditis. Dat komt omdat het CBG niet alleen kijkt naar het LAREB, maar ook naar EudraVigilance-meldingen. In dezelfde  SOC van de Pfizer-COVID-19 vaccins (figuur 4) tellen we voor het ‘reproductive system and breast’ 25.500 bijwerkingen en in “cardiac” 62.300, dus twee en een half keer zoveel. Vandaar dat Myocarditis en Pericarditis  toch hoger staan in de opsomming.

Een bescheiden plaats van hartklachten in aantal bijvoorbeeld t.o.v. menstruatie klachten zegt overigens natuurlijk niets over de ernst en de maatschappelijke consequenties.
In tabel 3 ³ is een onderscheid gemaakt tussen meldingen uit de SOC-categorie ‘hart’ die wél geleid hebben tot een vermelding als bijwerking in de bijsluiter en de items, die níet geleid hebben tot een vermelding in de bijsluiter.
Als we alle “itis”-meldingen samenvoegen, komen we op 486 meldingen, waarbij de vermelding ”ontsteking van het hartzakje” met 326 het leeuwendeel voor haar rekening neemt (zie tabel 3: Vermeld en niet vermeld: Tabel cardiaal, Comirnaty, LAREB) ³ 
Hartritmestoornissen zijn in het LAREB goed voor 719 meldingen, waarbij een specifieke cardiologische diagnose wordt genoemd. Tellen we daar de meer “subjectieve” meldingen (hartkloppingen, snel hartritme en onregelmatige hartslag) bij op, dan komen we in totaal op bijna 5000 meldingen.

De conclusie tot dusverre is dat een groot aantal cardiale bijwerkingen aan het oog van het publiek wordt onttrokken, doordat deze ten onrechte niet in de bijsluiter is opgenomen.

Het is niet zo dat het LAREB geen weet heeft van ritmestoornissen, doorbloedingsstoornissen en andere hartspierfunctie-afwijkingen als oorzaak van hartdood.
De longread Overlijdens na Covid-19 vaccinatie geeft een overzicht van de meldingen die bij het LAREB zijn binnengekomen i.v.m. een overlijden na vaccinatie tot 18 februari 2022.
In tabel 5 van deze longread zien we een rubricering van de oorzaken waar mensen aan zijn overleden. Deze tabel begint met de grootste categorie die als verklaring voor overlijden na vaccinatie gevonden is, de orgaanklasse hart, goed voor 31% van het totaal. Op plaats 1 staat Hartritmestoornissen, gevolgd door Hartfalen en Aandoeningen van de hartslagaders.

Het is dan ook onbegrijpelijk dat noch de bovengenoemde verhoudingen van meldingen, noch de eigen analyse van het LAREB weerklank vindt in de bijsluiter.

Pathofysiologische onderbouwing van ritmestoornissen als oorzaak van “out of hospital arrests”
Dat er door vaccins dysfuncties van het hart kunnen ontstaan is inmiddels met dierproeven aangetoond. (COVID-19 Vaccination and Cardiac Arrhythmias: A Review, Curr Cardiol Rep  2023 Sep;25(9):925-940. doi: 10.1007/s11886-023-01921-7. Epub 2023 Aug 2.)
Bij ratten bleken de mRNA-vaccins, mRNA1273 (Moderna) en BNT162b2 (BioNTech/Pfizer) specifieke disfuncties van het hart te veroorzaken. mRNA1273 veroorzaakte zowel aritmische als volledig onregelmatige contracties, terwijl BNT162b2 de contractie van hartspiercellen op cellulair niveau verhoogde. Beide veranderingen kunnen het risico op acute cardiale gebeurtenissen aanzienlijk vergroten en kunnen daarom de overmatige sterfte na vaccinatie en de toename van “plotselinge onverwachte sterfgevallen” verklaren. Het is nog onderwerp van onderzoek of ritmestoornissen als geïsoleerde bijwerking van mRNA-vaccins een plaats verdient.
(SARS-CoV-2 vaccines: Hidden cardiotoxic effects of mRNA-1273 and BNT162b2 on ventricular myocyte function and structure. Br. J. Pharmacol. 2024, 181, 345–361, doi:10.1111/BPH.16262.)

Veel cardiologische beschouwingen linken het ontstaan van ritmestoornissen aan de myocarditis
(Inflammation of the myocardium as an arrhythmia trigger).
De ritmestoornis wordt beschouwd als gevolg van de myocarditis; terwijl die diagnose dan op basis van een klinisch beeld wordt gesteld.
Echter wanneer men de omgekeerde weg bewandelt en vanuit ritmestoornissen vertrekt, zou de conclusie moeten zijn dat de frequentie van myocarditis (0,001-0,01%) ernstig onderschat is. De vele meldingen van hartritmestoornissen wijzen dan op een veel frequenter voorkomen van myocarditis; het gelijk hiervan kan alleen maar worden vastgesteld via obducties. Juist het onderbelichten van deze materie door hartritmestoornissen niet in de bijsluiter op te nemen, draagt bij tot een veel te laag aantal postmortemale onderzoeken, en daarmee tot het systematische missen van myocarditis als gevolg van vaccinatie.

Kritiek op het CBG

1. Ritmestoornissen ontbreken in de Pfizer-mRNA-vaccinbijsluiter

In de Europese databank (zie figuur 3) en ook bij het LAREB zijn dus een aanmerkelijk groot aantal ritmegerelateerde en (pre)infarct-meldingen, maar tot nu toe is dat voor het CBG geen aanleiding geweest om de patiëntenbijsluitertekst te veranderen.

1. Vaccin in het kort ‘maskeert’ in plaats van ‘informeert’

De VIHK (Vaccin in het kort)- informatie is niet makkelijk te vinden. Het staat nergens in een menu, je moet de term kennen om hem te kunnen invullen bij de zoekbalk, en bij navraag bij professionals blijkt bijna niemand van deze pagina’s op de hoogte te zijn.

Maar er is ook kritiek op de pagina zelf.  Het blijft zeer beperkt, en als bedoeld wordt met “belangrijkste bijwerkingen” de meest voorkomende, is dat wellicht geen onwaarheid. Het lijkt echter weinig toe te voegen, aangezien deze bijwerkingen toch meestal na 1 tot 3 dagen verdwijnen. Er is met name geen vermelding van de (zeldzamere) ernstige bijwerkingen. Deze kun je alsnog alleen maar vinden in het voornoemde SmPC, etiket en patiëntenbijsluiter documenten.
VIHK is dan wel een mooie patiëntvriendelijke opzet, maar lijkt eerder te maskeren dan te informeren.

Verdere kritiek op het CBG volgt uit het hieronderstaande, in ogenschouw nemend dat het CBG het LAREB voor farmacovigilantie financiert.  

Kritiek op de werkwijze van het LAREB

1. De bijsluiter is onleesbaar groot

Het LAREB  zet de meest voorkomende klachten op een rijtje, maar bestaat het ook om deze link neer te zetten: Wat staat er over het Pfizer vaccin in de bijsluiter? 
Wie deze link opent komt terecht bij het CBG met een link naar maar liefst 14 PDF’s, de SmPC, etiket en patiëntenbijsluiter documenten, die monsterlijk lang zijn (meer dan 500 bladzijden) en talloze bladzijden (meer dan 100) met meldingen bevatten: een ontmoedigingsbeleid.

1. Geautomatiseerde verwerking leidt tot verbloeming van bijwerkingen

Door de manier waarop meldingen verwerkt worden in het systeem gaat informatie verloren. Specifieke verschijnselen zoals door patiënt beschreven, worden omgezet in vaak meer algemene klachtrubrieken, waardoor het mogelijk is dat alarmerende klachten weggeschreven worden onder veel minder specifieke algemene benamingen. Het LAREB heeft niet de capaciteit om zorgvuldig navraag te doen en legt medische rapportages van specialisten naast zich neer.

1. Onduidelijkheden over mogelijke belangenverstrengeling en specifieke deskundigheid van deskundigen.

De meldingen na de Pfizer-mRNA-injectie worden onderzocht door ‘deskundigen’ die al dan niet aan het LAREB melden of er een relatie met het vaccin bestaat. Het volstaat hier erop te wijzen dat de ‘deskundigheid’ over de bijwerkingen van een geheel nieuw platform opgebouwd moet worden; “deskundigheid op het gebied van vaccinatie in het verleden” is geen garantie voor “deskundigheid in de toekomst”.  Daarnaast is het essentieel dat ‘deskundigen’ transparant zijn over hun potentiële belangenverstrengelingen.

1. Cardiale klachten worden niet systematisch verzameld en gerubriceerd.

Meldingen worden door het LAREB niet systematisch in de juiste rubrieken verzameld, waardoor een goed overzicht ontbreekt. Een mogelijke oorzaak hiervoor is dat er geen mens meer te pas komt aan de verwerking van de meldingen, dit gebeurt geautomatiseerd. Ook is het de vraag of het LAREB wel voldoet aan de eis dat bij “ernstige meldingen” navraag wordt gedaan.

1. Enkel afgaan op het aantal meldingen in de categorie ‘hart’ in verhouding tot alle meldingen in Nederland leidt tot een onjuiste inschatting van de ernst van de cardiale problemen.

In de maatschappij is er een niet aflatende stroom van berichten over “out of hospital cardiac arrests”, welke mede door ritmestoornissen veroorzaakt kunnen worden. Het aantal gemelde bijwerkingen van het hartritme is in omvang veel beperkter dan op grond van Europabrede gegevens mag worden verwacht. Maar in verhouding is het aantal ritmestoornissen, doorbloedingsstoornissen en hartspierfunctie-afwijkingen juist groter. Dat signaal had opgepakt moeten worden.

Communicatie tussen LAREB en CBG

Het laat zich aanzien dat de veelheid van cardiale meldingen door het LAREB niet doorgegeven is aan het CBG, althans we zien niet dat het CBG aanleiding heeft gezien om deze meldingen als bijwerkingen op te nemen in de SmPC.
Hartritmestoornissen, doorbloedingsstoornissen en overige hartspierafwijkingen hebben een plausibele relatie met plots overlijden en moeten daarom zeker een prioriteit hebben bij het verzamelen, categoriseren en analyseren van meldingen.

Concluderend

Ritmestoornissen als onafhankelijke factor bij cardiac arrest
Myocarditis is voor een deel verantwoordelijk voor ritmestoornissen, maar hartritmestοornissen kennen als zodanig een veel groter aantal meldingen. Hartritmestoornissen worden ook gemeld onafhankelijk van de diagnose myocarditis, waarbij de relatie met plots overlijden plausibel moet worden geacht.

Onderschatting van het myocarditis-probleem
Daarnaast is het veel grotere volume aan ritmestoornissen een aanwijzing dat de diagnose myocarditis als bijwerking van de mRNA-vaccinaties zwaar onderschat wordt, zeker gezien het gegeven dat er een onderrapportage plaatsvindt van klachten na vaccinaties, zowel doorj patiënten als door professionals.

De bijsluiter is onvolledig
Tot dusverre is een groot aantal cardiale bijwerkingen aan het oog van het publiek onttrokken, doordat deze ten onrechte niet in de bijsluiter zijn opgenomen. Er kan dus nooit sprake zijn van een adequate “informed consent” bij de uitrol van de COVID-19-vaccinaties.

1. Tabel 1 Eudravigilance Moderna en Pfizer SOC Cardiac disorders

2. Tabel 2 Vermeld en niet vermeld in de bijsluiter: Tabel ‘cardiac’  Comirnaty, 
Uittreksel uit EudraVigilance    

3. Tabel 3 Vermeld en niet vermeld: UIttreksel uit Tabel ‘hart’, LAREB