Bron : https://hcqmeta.com/
- HCQ is effectief voor COVID-19. De kans dat een ineffectieve behandeling net zulke positieve resultaten oplevert als de 118 onderzoeken tot nu toe, wordt geschat op 1 op 23 miljoen ( p = 0,000000043).
- Vroegtijdige behandeling is het meest succesvol, met 100% van de onderzoeken die een positief effect rapporteren en een geschatte vermindering van 63% van het gemeten effect (overlijden, ziekenhuisopname, etc.) met behulp van een random effects-meta-analyse, RR 0,37 [0,30-0,47].
- 100% van de Randomized Controlled Trials (RCT’s) voor vroege, PrEP- of PEP-behandeling meldt positieve effecten, de kans dat dit gebeurt voor een ineffectieve behandeling is 0,002.
- Er zijn aanwijzingen voor een voorkeur voor het publiceren van negatieve resultaten. Significant meer retrospectieve studies rapporteren negatieve resultaten in vergelijking met prospectieve studies, p = 0,04.
- Aanzienlijk meer studies in Noord-Amerika rapporteren negatieve resultaten in vergelijking met de rest van de wereld, p = 0,002.
Figuur 1. A. Spreidingsdiagram met de verdeling van effecten gerapporteerd in onderzoeken naar vroege behandeling en in alle onderzoeken. Vroegtijdige behandeling is effectiever. B en C. Studieresultaten gerangschikt op datum, waarbij de lijn de waarschijnlijkheid aangeeft dat de waargenomen frequentie van positieve resultaten optrad als gevolg van een willekeurige kans van een ineffectieve behandeling.
Introductie
We analyseren alle significante onderzoeken met betrekking tot het gebruik van HCQ (of CQ) voor COVID-19 ( bijlage 1 ), waarbij we de effectgrootte en bijbehorende p- waarde laten zien voor resultaten in vergelijking met een controlegroep. Typische meta-analyses omvatten subjectieve selectiecriteria en biasevaluatie, waarbij inzicht in de criteria en de nauwkeurigheid van de evaluaties vereist zijn. Het aantal onderzoeken biedt echter de mogelijkheid voor een eenvoudige en transparante analyse gericht op het detecteren van de werkzaamheid.
Als de behandeling niet effectief was, zouden de waargenomen effecten willekeurig worden verdeeld (of eerder negatief als de behandeling schadelijk is). We kunnen de kans berekenen dat het waargenomen percentage positieve resultaten (of hoger) zou kunnen optreden als gevolg van toeval met een ineffectieve behandeling (de kans op> = k koppen bij n worpen, of de eenzijdige tekentest / binominale test). Analyse van publicatiebias is belangrijk en er kunnen aanpassingen nodig zijn als er een voorkeur is voor het publiceren van positieve resultaten. Voor HCQ vinden we bewijs van een voorkeur voor het publiceren van negatieve resultaten.
Figuur 2. Behandelingsfasen.
Figuur 2 toont stadia van mogelijke behandeling voor COVID-19. Pre-Exposure Prophylaxis (PrEP) verwijst naar het regelmatig innemen van medicatie voordat ze geïnfecteerd worden, om infectie te voorkomen of te minimaliseren. Bij profylaxe na blootstelling (PEP) wordt medicatie ingenomen na blootstelling maar voordat symptomen optreden. Vroegtijdige behandeling verwijst naar behandeling onmiddellijk of kort nadat de symptomen optreden, terwijl late behandeling verwijst naar meer vertraagde behandeling.
Resultaten
Figuur 3 , Figuur 4 en Tabel 1 tonen de resultaten per behandelingsfase, en Figuur 5 toont een bosplot voor een meta-analyse van willekeurige effecten van alle onderzoeken. Analyse exclusief studies met grote problemen staat in bijlage 2 .
Vroegtijdige behandeling.100% van de vroege behandelingsstudies rapporteren een positief effect, met een geschatte vermindering van 63% van het gemeten effect (overlijden, ziekenhuisopname, etc.) uit de random effects meta-analyse, RR 0,37 [0,30-0,47].
Late behandeling.Studies met late behandeling zijn gemengd, waarbij 68% positieve effecten vertoont, en een geschatte reductie van 22% in de random effects meta-analyse. Negatieve onderzoeken vallen meestal in de volgende categorieën: ze vertonen aanwijzingen van significante niet-gecorrigeerde verstorende effecten, waaronder verstoring door indicatie; het gebruik is extreem laat; of ze gebruiken een te hoge dosering.
Profylaxe vóór blootstelling. 74% van de PrEP-onderzoeken is positief, met een geschatte reductie van 41% in de random effects meta-analyse. Negatieve onderzoeken zijn alle onderzoeken van patiënten met systemische auto-immuunziekten die ofwel helemaal niet corrigeren voor het verschillende basisrisico van deze patiënten, ofwel niet corrigeren voor het zeer variabele risico bij deze patiënten.
Profylaxe na blootstelling.100% van de PEP-onderzoeken is positief, met een geschatte reductie van 31% in de random effects meta-analyse.
| Behandelingstijd | Aantal positieve onderzoeken | Totaal aantal onderzoeken | Percentage positieve onderzoeken | Kans op een gelijk of groter percentage positieve resultaten door willekeurige kans | Willekeurige effecten meta-analyse resultaten |
| Vroegtijdige behandeling | 19 | 19 | 100% | 0,0000019 1 op 524 duizend |
63% verbetering RR 0,37 [0,30-0,47] |
| Late behandeling | 51 | 75 | 68,0% | 0.0012 1 op 818 |
22% verbetering RR 0,78 [0,71-0,87] |
| Profylaxe vóór blootstelling | 17 | 23 | 73,9% | 0,017 1 op 58 |
41% verbetering RR 0,59 [0,43-0,81] |
| Profylaxe na blootstelling | 3 | 3 | 100% | 0,13 1 op 8 |
31% verbetering RR 0,69 [0,46-1,03] |
| Alle onderzoeken | 88 | 118 | 74,6% | 0,000000043 1 op 23 miljoen |
31% verbetering RR 0,69 [0,63-0,76] |
Tabel 1. Resultaten per behandelfase. 2 onderzoeken rapporteren resultaten voor een subgroep met vroege behandeling, deze zijn niet opgenomen in de algemene resultaten.
Figuur 4. Resultaten per behandelfase. De studieresultaten zijn gerangschikt op datum, waarbij de lijn de waarschijnlijkheid aangeeft dat de waargenomen frequentie van positieve resultaten optrad als gevolg van een willekeurige kans van een ineffectieve behandeling.
Figuur 5. Bosplot (random effects-model). (ES) geeft de vroege behandelingssubset van een onderzoek aan (deze zijn niet opgenomen in de algemene resultaten).
Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s)
RCT’s zijn zeer waardevol en minimaliseren mogelijke vertekening, maar ze zijn noch noodzakelijk noch voldoende. [ Concato ] vindt dat goed opgezette observationele studies de omvang van de effecten van behandeling in vergelijking met RCT’s niet systematisch overschatten. [ Lee ] laat zien dat slechts 14% van de richtlijnen van de Infectious Diseases Society of America gebaseerd was op RCT’s. Beperkingen in een RCT kunnen gemakkelijk opwegen tegen de voordelen, bijvoorbeeld buitensporige doseringen, buitensporige vertragingen in de behandeling of vertekening van internetonderzoek kunnen gemakkelijk een groter effect hebben op de resultaten. Ethische kwesties kunnen het uitvoeren van RCT’s voor bekende effectieve behandelingen verhinderen. Zie voor meer informatie over de problemen met RCT’s [ Deaton , Nichol ]. Resultaten beperkt tot RCT’s worden getoond in Figuur 6 . Zelfs met het kleine aantal RCT’s tot nu toe, is er een sterke indicatie van de werkzaamheid. Wanneer late behandeling wordt uitgesloten, rapporteert 100% van de RCT’s tot nu toe positieve resultaten.
Figuur 7. RCT’s exclusief late behandeling.
Discussie
Publicatiebias. Publiceren is vaak gericht op positieve resultaten, waarvoor we zouden moeten corrigeren bij het analyseren van het percentage positieve resultaten. Studies die minder inspanning vergen, worden geacht gevoeliger te zijn voor publicatiebias. Prospectieve onderzoeken die een aanzienlijke inspanning vergen, worden waarschijnlijk ongeacht het resultaat gepubliceerd, terwijl retrospectieve onderzoeken eerder vertekening vertonen. Onderzoekers kunnen bijvoorbeeld met minimale inspanning een voorlopige analyse uitvoeren en de resultaten kunnen hun beslissing om door te gaan beïnvloeden. Retrospectieve studies bieden ook meer mogelijkheden voor de specifieke kenmerken van gegevensextractie en aanpassingen om de resultaten te beïnvloeden.
Voor HCQ rapporteert 87,5% van de prospectieve onderzoeken positieve effecten, vergeleken met 69,8% van de retrospectieve onderzoeken, tweezijdige z- test 2,07, p = 0,04, wat wijst op een voorkeur voor het publiceren van negatieve resultaten. Figuur 8 toont een spreidingsdiagram van resultaten voor prospectieve en retrospectieve onderzoeken.
Figuur 9 toont de resultaten per regio van de wereld, voor alle regio’s met> 5 studies. Studies uit Noord-Amerika rapporteren significant vaker negatieve resultaten dan studies uit de rest van de wereld gecombineerd, tweezijdige z- test -3.08, p = 0.002. [ Berry ] voerde een onafhankelijke analyse uit die ook een voorkeur toonde voor negatieve resultaten voor Amerikaans onderzoek.
Figuur 9. Resultaten per regio.
Het gebrek aan voorkeur voor positieve resultaten is niet erg verrassend. Zowel negatieve als positieve resultaten zijn erg belangrijk gezien het huidige gebruik van HCQ voor COVID-19 over de hele wereld, waarvan bewijs kan worden gevonden in de hier geanalyseerde onderzoeken, overheidsprotocollen en nieuwsberichten, bijvoorbeeld [ AFP , AfricaFeeds , Africanews , Afrik.com , Al Arabia , Al-bab , Anadolu Agency , Anadolu Agency (B) , Archyde , Barron’s , Barron’s (B) , BBC , Belayneh, A. , CBS News ,Challenge , Dr. Goldin , Efecto Cocuyo , Expats.cz , Face 2 Face-Afrika , Frankrijk 24 , Frankrijk 24 (B) , France Info , Global Times , de regering van China , de regering van India , GulfInsider , Le Nouvel Afrik , LifeSiteNews , medische wereld Nigeria , Medical Xpress , Medical Xpress (B) , Middle East Eye , Ministerstva Zdravotnictví , Morocco World News ,Mosaique Guinee , Nigeria News World , NPR News , Oneindia , Pan African Medical Journal , Parola , Pilot News , Pleno.News , Q Costa Rica , Rathi , Russische regering , Teller Report , The Africa Report , The Australian , The BL , The East Afrikaans , The Guardian , The Indian Express , The Moscow Times , The North Africa Post , The Tico Times, Ministerie van Gezondheidszorg van Oekraïne , Ukrinform , Vanguard , Voice of America ] .
We merken ook een voorkeur voor het publiceren van negatieve resultaten door bepaalde tijdschriften en persorganisaties, waarbij wetenschappers melden dat het moeilijk is om positieve resultaten te publiceren
[ Boulware , Meneguesso ] . Hoewel 88 onderzoeken positieve resultaten laten zien, heeft The New York Times bijvoorbeeld alleen artikelen geschreven voor onderzoeken die beweren dat HCQ niet effectief is [ The New York Times , The New York Times (B) , The New York Times (C) ] . Vanaf 10 september 2020 beweert The New York Times nog steeds dat er duidelijk bewijs is dat HCQ niet effectief is voor COVID-19 [ The New York Times (D) ]. Vanaf 9 oktober 2020 beveelt de Amerikaanse National Institutes of Health HCQ nog steeds af voor zowel gehospitaliseerde als niet-gehospitaliseerde patiënten [ United States National Institutes of Health ] .
Behandelingsdetails.We richten ons hier op de vraag of HCQ al dan niet effectief is voor COVID-19. Er bestaan significante verschillen op basis van het behandelingsstadium, waarbij vroege behandeling de grootste effectiviteit vertoont. 100% van de onderzoeken naar vroege behandeling rapporteren een positief effect, met een geschatte reductie van 63% van het gemeten effect (overlijden, ziekenhuisopname, etc.) in de random effects meta-analyse, RR 0,37 [0,30-0,47]. Veel factoren hebben waarschijnlijk invloed op de mate van effectiviteit, waaronder het doseringsschema, gelijktijdige medicatie zoals zink of azitromycine, precieze vertraging van de behandeling, de initiële virale belasting van patiënten en de huidige toestand van de patiënt.
Conclusie
HCQ is een effectieve behandeling voor COVID-19. De kans dat een ineffectieve behandeling net zulke positieve resultaten opleverde als de 118 onderzoeken tot nu toe, wordt geschat op 1 op 23 miljoen ( p = 0,000000043).